144679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazin származékok előállítására
-, Megjelent: 1959. március 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.679. SZÁM 12. q. 1—13. OSZTÁLY - EA-26. ALAPSZÁM Eljárás fenotiazin származékok előállítására Etablissements Clin-Byla, Paris. A bejelentő által megnevezett feltaláló: Schmitt Josef, vegyészmérnök, l'Hay-les-Roses, Franciaország A bejelentés napja: 1956. június 29. Francaiországi elsőbbség: 1955. június 30. Ismeretes, hogy milyen fontos szerepet nyert a gyógyászatban a kloropromazin vagy kloro-3 N ydimetilamino-propilfenotiazin, amelyet egyrészt a narkózis, helyi fájdalommentesítés és érzéstelenítés elősegítésére alkalmaznak, másrészt pedig lázcsillapító, hányásgátló, érszűkítő és sokk-ellenes hatásánál fogva. Ez a vegyület az N-dimetilaminoalkil-fenotiazinok egy csoportjába tartozik, beleértve azokat is, amelyeknél a 3. helyzetben olyan helyettesítés van, amely lúgos hatásokra, mint pl. nátriumamid, nátrium, nátriumhidrid és vízmentes nátriumhidroxid hatására érzéketlen, amely lúgos . reagensek a klasszikus eljárások szerint a fenotiazin nitrogénatomján egy dimetilamihoalkil csoport megkötésére használatosak. A láncra való rákapcsolásnak ez a módja viszont lúgos közegben nem mehet végbe olyan gyökök jelenlétében, mint OH, CHO, CO—CHj, CO—C2H 5 , stb. '• Márpedig eleve nem volna érdektelen, és éppen ez az, amiről a későbbiekben szó lesz, N-amino-alkil-származékok előállítása,, nevezetesen olyan N-tercierralkil-fenotiazinokból, amelyekben ilyen helyettesítések vannak, elsősorban pedig a 3. helyzetben. A jelen találmány tárgya elsősorban egy olyan eljárás, amely szerint ilyen származékok előállíthatók és amely alkalmas még az első helyen említett fenotiazin származékok előállítására is; ennek következtében az eljárás igen széleskörű alkalmazást nyerhet és nyilvánvalóan nagy érdek fűződik hozzá, főleg azért, mert a vizsgálatok új területét teszi lehetővé és ugyanekkor új lehetőséget nyújt a kloropromazin vagy protemazin (N-^-dimetilamino-propil-fenotiazin) típusú vegyületek előállítására. Az eljárás lényege egy fenotiazinnak a fenotiazin-N-karboxilsav észterévé való átalakítása, és ennek az észternek dekarboxilálása, amiáltal lehetővé válik a fenotiazin nitrogén atomjának közvetlen kapcsolása az ámino-alkil gyökhöz. A dekarboxilálás végrehajtható — a találmány előnyös kiviteli módjánál —• pl. egyszerű hőkezeléssel, esetleg katalizátor jelenlétében; az észter ledesztillálható vákuumban; de alkalmazhatunk fűtést is, megfelelő oldószer, mint pl. deka-hidro-naftalin alkalmazásával. A találmány a következőkben ismertetett, meglepő megállapításokon alapszik. Ismeretes, hogy uretán vagy etilkarbamát hő hatására, kb. 200°-on megbomlik, etilalkohol és ciánsav szabadul fel, ami trimer alakjában mint ciánürsav különíthető el. Viszont vákuumban desztillálva, 200 C° felett a metoxi-3-fenotiazin N-karboxilsav y-dimetilaminopropilésztere képződik, amely vegyület a narkózist elősegítő vizsgálatnál kevéssé aktívnak bizonyult és amely vegyület szintén uretán és a jelen találmány feltalálója meglepő módon azt találta, hogy ez a vegyület elveszített egy molekula 0O2 -t és átalakult metoxi-3N-y-dimetilamino-propil-fenotiazinné, amelynek aktivitása hasonló a 3. helyzetben klórozott analóg vegyülethez (klórpromazin); az így nyert dekarboxilezett vegyület azonosnak mutatkozott a metoxi-3N-y-dimetilamino-propil-fenotiazinnel, amely a y-dimetilamino-propilkloridnak metoxi-3 fenotiazinnel lúgos közegben történő reakciójával keletkezik. Megemlítendő az is, hogy ismeretesek voltak már a fenotiazin-N-karboxilsav bizonyos tercier-aminoalkoholos észterei (lásd Dahlbom, Acta Chemica Scandinavia, VII. kötet, 1953, 873—884. oldal) és hogy itt csak fokozott spazmalitikus és nikotinolitikus aktivitásról van szó. A találmány elsősorban fenotiazin-N-karboxilsavak bizonyos tertio-amino-alkoloésztereinek előállítására vonatkozik, amely észterek a 3. helyzetben behelyettesített csoportot, főleg pedig lúgos hatásra érzékeny csoportot tartalmaznak. Különösképpen vonatkozik a találmány a metoxi-3, acetil-3 és propionil-3 fenotiazin N-karboxil savak y-dimetilamino-propil-észtereire és az acetü-3 fenotiazin N-karboxilsav ^-dimetilamino-etilésztereire.
