144675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-aminometil-6,7-dioxiftalid és N-en alkilezett származékai előállítására
/_'! Megjelent: 1959. március 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.675. SZÁM • i 12, q. 32—34. OSZTÁLY — BE-558. ALAPSZÁM Eljárás 3-aminometil-6,7-dioxiftalid és N-en alkilezett származékai előállítására Alkaloida Vegyészeti Gyár, Tiszavasvári Feltalálók: Dr. Beké Dénes oki. vegyészmérnök (Budapest), Dr. Dirner Zoltán, orvos (Szeged) és Szántay Csaba oki. vegyészmérnök (Budapest) A bejelentés napja: 1956. május 25. Azt találtuk, hogy az eddig ismeretlen 3-aminometil-6.7-dioxiftalid (La), valamint nitrogénen / \._ CH — CH, — NR] R, I > HO-; , ;—cc T OH I a—c E vegyületek előállítására egyszerű és jó termeléssel járó szintézist dolgoztunk ki opiánsavból kiindulva; az opiánsav a morfingyártás melléktermékeként nyert narkotin oxidációja révén olcsón és könnyen hozzáférhető. Az opiánsavat nitrometánnal az irodalomban közölt eljárás (B. 57. 1924. 442.) módosításával sikerült közel elméleti termeléssel nitrometil-mektoninná (3-nitrometil-6,7-dimetoxiftaliddá) alakítanunk, melynek redukciója 3-aminometil-6,7-dimetoxif talidot szolgáltat; legelőnyösebbnek a cinkkel és sósavval történő redukciót találtuk. A 3-aminometil-6,7-dimetoxiftalidot dezalkilező szerekkel pl. tömény vizes HBr-dal melegítve jó termeléssel kapjuk a 3-aminometil-6, 7-dioxiftalidot. A N-en alkilezett származékok előállítása céljából eljárhatunk úgy, hogy a 3-aminometil-6, 7-dimetoxiftalidot alkilezőszerekkel kezeljük, majd az így nyert N-en alkilezett származékot metoxicsoportjait dezalkilezőszerek hatására szabad hidroxilcsoporttá alkítjuk; eljárhatunk azonban úgy is, hogy a 3-aminometil-6, 7-dioxiftalidot hozzuk reakcióba alkilezőszerekkel. Az eljárás részletei a példákból láthatók: megjegyezzük azonban, hogy a találmány nem korlátozódik a példákban megadott kísérleti körülményekre. A találmány szerint előállított 3-aminometil-6, 7-dioxift'ilid (brómbidrogénes sója alakjában) már mg/kg, K-";t ennél kisebb adagokban is igen jelentős méíiékben megjavítja a retina vérkeringését. Ezt a rendkívül kívánatos terápiás hatást a szemészeti gyakorlatban eddig alkalmazott gyógyszerekkel — a retinakeringés speciális önszabályozása alkilezett származékai (I.b-c.) nem várt és rendkívül értékes gyógyszertani hatásokat fejtenek ki. Rí = H, R2 = H (a) Ri = H, R2 = alkil (b) R1 = alkil, R 2 = alkil (c) miatt — csak igen korlátolt mértékben sikerült elérni. A vegyület másik jellemző tulajdonsága, hogy az említett kis adagokban is feltűnően nagy mértékben erősíti és tartósítja szimpatomimetikurnok (adrenalin, noradrenalin, aktedron) vérnyomásemelő hatását, s így a kollapszus terápiájában volna előnyösen felhasználható. Minimális toxicitása (a halálos adag a hatékonynak legalább is több százszorosa) és erős hatékonysága lehetővé teszi szimpatomimetikumokkal együtt alkalmazva azok adagjainak csökkentését s így kellemetlen mellékhatásaik elkerülését. — Hasonló hatást mutatnak a N-en alkilezett származékok is. Példák. 1. 21 g (0,1 mól) opiánsavat 100 ml 95%-os alkoholban szuszpendálunk, 6,7 g (0,11 mól) nitrometánnal elegyítjük és —5 C°-ra lehűtiük. Erőteljes keverés közben 14,6 g (0,26 mól) KOH 40 ml 50%-os alkoholos oldatát csepegtetjük a- reakciókeverékhez, a hőmérsékletet —5 és--—1 C° között tartva. Az opiánsav átmenetileg feloldódik, maid ismét kiválás észlelhető. A reakciókeveréket 10 ml víz hozzáadása után további 20 percig keverjük —5 C°-on; ekkor 10%-os sósavval megsavanyítjuk és lassan 80 C°-ra melegítjük, majd további 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A felmelegítés közben nagy mennyiségű kristályos kiválás észlelhető. Ezután lehűlni hagyjuk a reakciókeveréket és éjjelen át jégszekrényben állni hagyjuk, majd a kivált nitrometilmekonint leszívatjuk. Termelés: 25 g (az elméletinek 97%-a), 166 C°-on olvadó anyag.
