144642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogenen különböző abietilgyökökkel helyettesített allkiléndiaminok penicicillin sóinak előállítására
0 Megjelent: 1958. november 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.642. SZÁM 12. q. 1 — 13. OSZTÁLY'— UO—14. ALAPSZÁM Eljárás nitrogénen különböző abietilgyökökkel helyettesített alkiléndiaminok penicillin sóinak előállítására A Magyar Állam, mint a bejelentők: Urmössy Miklós debreceni és Takács Géza budapesti lakosok jogutódja A bejelentés napja: 1956. augusztus 9. Állandó kutatás folyt és folyik jelenleg is olyan penicillin készítmények előállítására, melyek megnövelik a penicillin vérszínt hatásos koncentrációban való fenntartásának idejét. Nagy jelentőségű volt ezen a téren a procainpenicillin felfedezése és ennek olajos szuszpenzióban való alkalmazása. Azonban az olajos szuszpenziókról az utóbbi időkben a vizes készítményekre terelődött a figyelem és ennek kapcsán olyan penicillinsók előállítására, melyek alacsony vízoldhatóságúak. A számos kevéssé vízoldható penicillinsó között a legjobb tulajdonságokkal mindezideig a dibenziletiléndiamindipenicillin rendelkezett. Az általunk előállított új penicillinsók vízoldhatósága a legalacsonyobb valamennyi penicillinsó között, mintegy 0,01 mg/ml és rendkívül előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek nyújtott terápiás hatású készítmények előállításához. Ezen találmányban ismertetjük a nitrogénen helyettesített alkiléndiaminok penicillinsók előállításának elveit és egynémely gyakorlati kivitelezési módját. Az alkilendiamin alapvázban az egyik, vagy mindkét nitrogénhez kapcsolódó gyök célszerűen a dehidroabietil gyök, de lehet a dihidroabietil gyök és a tetrahidroabietil gyök is és a továbbiakban ezek szerint értelmezendők a nitrogénen helyettesített alkilendiamin kifejezések. Ezen találmány gyakorlati megvalósítása során a nitrogénen helyettesített alkilendiaminokat felhasználhatjuk egy vízoldható sójuk, mint amilyen pl. a diacetátjuk, formájában és a penicillint ugyancsak egy vízben oldódó sója formájában reagáltathatjuk. Ilyen só pl. a penicillin egy alkálifémsója, ammoniumsója, vagy egy aminsója, mint a trietilamin, vagy N-etilpiperidinsója. Mindazonáltal felhasználtunk olyan nitrogénen helyettesített alkilendiaminsó oldatokat és szuszpenziókat is, melyek vízben nehezen oldódnak, mint pl. a dihidrokloridját és olyan penicillinsót, mely ugyancsak rosszul oldódik vízben, így pl. a procainpenicillint. De felhasználhatunk a reakcióhoz egy vízben nehezen oldódó nitrogénen helyettesített alkilendiamint és egy vízben jól oldódó penicillinsót és megfordítva. Mindezt cselekedhetjük tisztán vizes, vagy tisztán oldószeres, vagy oldószer-víz különböző arányú elegyéből álló közegben. Végezetül reagáltathatjuk megfelelő szerves oldószerben oldva a nitrogénen helyettesített alkilendiamnibázist ugyancsak szerves oldószerben oldott penicillinsavval, vagy a szerves oldószerben oldott penicillinsavat reagáltathatjuk a nitrogénen helyettesített alkilendiamin valamely sójának vizes, vagy megfelelő szerves oldószeres, vagy szerves oldószervíz különböző arányú elegyében való oldatával. Egyetlen feltétel, hogy a reakció-komponenseknek az illető közegben való oldhatósága felülmúlja az előállítandó nitrogénen helyettesített alkilendi-, amin-penicillinsó a reakció közegben való oldhatóságát. Az általunk előállított penicillinsó az alábbi képlettel ábrázolt nitrogéntartalmú organikus bázisnak, az N,N'-bis-(dehidroabietil)-etilendiaminnak a penicillinsója: CH3 CH 2 —NH—CH 2 —CHa—NH—CH 2 CH 3 CH3 j| | CH 3 1 I I CH-'i J, ! \^ CH3 Ezen találmány lényegének jobb megérthetőségét elősegíteni és ezen találmány szerinti penicillinsók előállításának kivitelezési módját szemléltetni az alant felsorolt példákat közöljük. Példák: 1. Megfelelő szerves oldószer, pl. etanol 20 miében felszuszpendált 10 g penicillinsav tartalmú penicillinsóhoz (ez lehet különböző penicillinsók keveréke is) hozzáadunk keverés közben 10 gN.N,bis-(dehidroabietil)-etilandiamin 100 ml szerves,oldódószeres oldatát. Keverés és hűtés után200 ml
