144616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szintétikus K1-vitamin és analog vegyületek előállítására
o Megjelent: 1958. november 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.616. SZÁM 12. o. 5-10. OSZTÁLY — WE—136. ALAPSZÁM Eljárás szintetikus Ki-vitamin és analóg vegyületek előállítására Dr. Jaroslav Weichet és dr. Vratislav Kvita vegyészek, mindketten Praha-ban A bejelentés napja: 1956. május 14. Csehszlovákiai elsőbbsége: 1955. május 14. I A véralvadást elősegítő K^-vitamin vegyi összetétele szempontjából 2-metil-3-fitil-l,4-naftokinon, szerkezetét az alábbi képlet fejezi ki: .CH3 CH3 CH3 CHS CH3 /\/o\/ \/\o/\ Ez a vitamin szintetikusan fitol vagy származékai, mint fitilacetát, fitilbromid és hasonlók, 2-metil-l,4-naftohidrokinonnal savas kondenzálószerek, mint pl. ZnCl2 , vízmentes oxálsav vagy triklórecetsav jelenlétében történő kondenzációja útján állítható elő. A kondenzációs terméket azután a megfelelő naftokínonszármazékká oxidálják, amely azonos a természetes Ki-vitaminnal. Az ilymódon elérhető termelési hányad fitolra számítva az elméletinek legfeljebb 29%-át éri el (v. ö. pl. a 2,325,681 és 2,417,919 sz. amerikai szabadalmi leírásokkal). Isler és Doebel (Helvetica Chimica Acta 37, 225. old.) 1954-ben eljárást közöltek a szintetikus Kivitamin fitol vagy szintetikus izofitol 2-metil-l, 4-naftohidrokinonnal bórtrifluoridéterát jelenlétében való kondenzációja útján történő előállítására; e szerzők 40%-ot meghaladó termelési hányadról számolnak be. Ez az eljárás a 298,874 sz. svájci szabadalom tárgyát képezi; ez a nyomtatvány valamivel kisebb, az elméleti mennyiség 37,5 %-ának megfelelő termelési hányadot közöl. Az ott leírt eljárás eléggé nehézkes és időtrabló, különösen nagyobb anyagmennyiségek feldolgozása esetén. ' • Ugyancsak 1954-ben Hirschmann, Miller és Wendler (J. Am. Chem. Soc. 76, 4592) is közöltek egy új eljárást a Ki-vitamin természetes fitol 2-metil-l,4-naftohidrokinon-monoacetáttal káliumbiszulfát jelenlétében való kondenzációja útján történő szintézisére; e szerzők a felhasznált fitolra számítva az elméleti mennyiség 50%-ának megtelő termelési hányadot értek el. Amikor azután ugyanezek a szerzők ugyané szintézishez Isler és Doebel nyomán bórtrifluorid-éterátot alkalmaztak kondenzálószerként, a felhasznált fitol mennyiségére számítva 66%-ig menő termelési hányadot értek el. E módszer esetében a fitolt abszolút dioxán-CHÜ—CH=C—(CH2 )j—CH—(CHaJj—CH—(CHj,: -CH CH, ban oldva, a 2-metil-l,4-naftohidrokinon-monoacetát tízszeres morális feleslegével kondenzálják 50 C° körüli hőmérsékleten. A terméket olymódon különítik el a reakcióelegytől, hogy előbb a nem reagált monoacetátot távolítják el, majd Claisenlúg alkalmazásával a terméket mentesítik a nem reagált fitoltól, aminek során az egyéb kísérő anyagok és bomlási termékek is kiküszöbölődnek és egyidejűleg a monoacetát is elszappanosodik. Az ilymódon elkülönített dihidro-Kj-vitamint (hidrokinonszármazékot) azután oxidáció útján alakítják át Ki-vitaminná. A gyógyászatban ez a vitamin egyes esetekben helyettesíthető a 3-helyzetben nem helyettesített 2-metil-l,4-naftokinonnal, más esetekben viszont nem lehet a Ki-vitamínt ily módon pótolni. Különösen áll ez olyan esetekben, amikor trombózisok és ezek következményeinek gyógyítása vagy megelőzése céljából a 4-oxikumarin-sorba tartozó antikoaguláns anyagokat adnak a betegnek. Ezeknek az antikoaguláns szereknek a nem kívánatos túlságosan erős vagy protrahált (elnyújtott) hatását tetszés szerinti mértékben lehet gyengíteni vagy teljesen visszaszorítani Ki-vitamin adagolása útján, a helyettesítetlen 2-metil-l,4-naftokinon viszont ilyen esetekben hatástalan. Más szerzők nemrégen megállapították, hogy hasonló hatásuk van egyes olyan 2-metil-l,4-naftokinonoknak is, amelyek a 3-helyzetben a fitilgyök helyett egy hasonló, az egyszerűbb CH3 I —CH2—CH—C—(CH 2 ) 14 —CH 3 alifás láncot tartalmazó gyököt tartalmaznak. A megfelelő alkohol 2-metil-l,4-naftohidrokinonnal való kondenzációját bórtrifluorid-éterát katalizátor jelenlétében végezték. Nem ismertették azonban a
