144335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gangliolitikus hatású új p-fenil-benzil-dl-tropil-tropiniumsók előállítására
ü Megjelent: 1958. szeptember 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.335. SZÁM 12. p. 1—5. OSZTÁLY — MA—525. ALAPSZÁM Eljárás gangliolitikus hatása áj p-íenil-benzil-dl-trppil-tropiniumsók előállítására A Magyar Állam, mint a Magyar Tudományos Akadémia jogutódja Feltaláló: dr. Nádor Károly és dr. Gyermek László Budapest. Pótszabadalom a 143.935 lajstromszámú törzsszabadalomhoz A bejelentés napja: 1955. június 6. A 143.935 lajstromszámú törzsszabadalom, amelynek tárgya „Eljárás szinapszisbénító hatású aralkil-kvaternér tropeinek előállítására", — olyan származékokat ír le, melyek a vegetatív dúcokat szelektíven bénítják. Az utóbbi években több törekvés irányult arra, hogy a vegetatív dúcokat bénító és a paraszimpatikus hatásokat optimálisan egyesítő hatású vegyületeket találjanak. Ilyen vegyület eddig azonban nem ismeretes, mivel az előállított vegyületek egy része inkább szinapszisbénító, (mint pl. a tetraetil-ammónium-bromid, az 1,6-hexametillén-bisz-trimetil-ammóniumbromid vagy a törzsszabadalomban leírt aralkil-kvaternér tropeinek, másrészük viszont a paraszimpatikusbénító hatás a jellegzetes tulajdonságuk (pl. atropin, béta-dietilaminoetil-xantén-9-karbonsav-észter-br ómmetilát). A törzsszabadalomban ismertetett új vegyületek további vizsgálata során azt találtuk, hogy a p-fenil-benzil-dl-tropil-tropinium-bromid különleges helyzetet foglal el ebben a vegyületcsoportban. Ez a vegyület optimálisan egyesíti magában az említett kétféle hatást: a szinapszisbénító és paraszimpatikusbénító hatásokat. Ezt a tulajdonságát klinikai vizsgálatok is alátámasztották. Ezért a p-fenil-benzil-(dl-tropil-tropinium-)-bromid egyedülálló tulajdonságai miatt egy eddig nem ismert gyógyszertípus első tagját jelenti, amely az általunk javasolt elnevezésre: a gangliokolitjkus elnevezésre tarthat számot. Említett tulajdonságai miatt a vegyület lényegesen különbözik gyógyszerként való alkalmazhatóság tekintetében a törzsszabadalomban leírt vegyületektől, így ennek előállítása lényeges műszaki haladást jelent. A vegyület előállítására úgy járunk el, hogy iners közegben dl-tropil-tropeint p-fenil-benzil-bromiddal hozunk hidegen vagy melegítéssel reakcióba. A kristályosan kivált kvaternér sót a szokásos módon izoláljuk, majd átkristályosítással tisztítjuk. Eljárhatunk úgy is a vegyület előállítása céljából, hogy a tropint először a p-fenil-benzil-bromiddal p-fenil-benzil-tropinium-bromiddá alakítjuk át, majd ennek a 3-as C-atómon ülő OH-csoportját dl-O-acetil-tropasav-halogeniddel acilezzük, végül dezacetilezéssel az O-acetil csoportot eltávolítjuk. Az említett halogénvegyület helyett a. megfelelő kloridot vagy más halogenidet is használhatjuk. Jelen bejelentésben a tropin név alatt a transz-tropanolt értjük és a tropin helyett ennek vázban helyettesített származékait is alkalmazhatjuk kvaternérezésre, illetve acilezésre. 1. példa. 28,9 g dl-tropil-tropeint 300 ml langyos acetonban oldunk és az oldathoz 25 g p-fenil-benzil-bromidnak 75 ml acetonnal készült oldatát öntjük. 1 órai szobahőfokon való állás után a reakció-elegyet 6 órán át 40—60°on tartjuk. A kivált kvaternér sót szűrjük, acetonnal mossuk, majd enyhe melegen szárítjuk. Termelés 35—39 g. A kapott nyers vegyület alkoholból való átkristályosítás után hófehér, mikrokristályos por, mely 7,5 perc pro 100° melegítési sebesség mellett 220—222°-on bomlással olvad. 2. példa. 14,1 g transz-tropanolt 150 ml acetonban oldunk és az oldathoz 24,7 g-nyi, kevés acetonban oldott p-f enil-benzil-bromidot adunk. Az oldatot néhány órán át 50° körüli hőmérsékleten tartjuk, majd a kivált p-fenil-benzil-transz-tropinium-bromidot a szokásos módon izoláljuk. Termelés 90%- A nyers vegyület alkoholból való átkristályosítás után kb. 230°-on bomlással olvad. 19,4 g előbbi úton kapott kvaternér aminoalkolholt klórkalciumos csővel ellátott készülékben leöntünk 13,5 g O-acetil-dl-tropasávbromiddal és az elegyet a brómhidrogéngáz fejlődésének megszűnéséig (kb, 3 óra) 120—130°-on olajfürdőben melegítjük. A visszamaradt nyers észtert 50 ml 10%-os brómhidrogénsavval l / 2
