144316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oximetil-csoporttal, ill. oximetil-csoportokkal helyettesített piridin-származékok előállítására

ST nun--'—1

. /} au; *../ Megjelent: 1958. szeptember 15-én. 7 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.316. SZÁM 12. p. 1-5. OSZTÁLY - GO-455. ALAPSZÁM Eljárás oximetil-csoporttal, ill. oximetil-csoportokkal helyettesített piridin-származékok előállítására A Magyar Állam, mint a Gyógyszeripari Kutató Intézet (Budapest) jogutódja. Feltalálók: Kollonitsch János, Fuchs Oszkár, Halmos Imre. Bejelentés napja: 1955. július 20. Pótszabadalom a 143.420 sz. magyar szabadalomhoz Oximetil-csoporttal, ill. oximetil-csoportokkal helyettesített piridineket, amelyek közül néhányan értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, már többféleképpen állítottak elő. Az egyik eljárásnál aminometü-csoporttal, ül. aminometil-csoportokkal helyettesített piridineket alakítanak át a megfelelő oximetü-származékokká. Egy másik eljárás szerint (1. Journ. Am. Chem.. Soc. 73, 107—109. old. és 631.078. sz. angol szabadalmat) piridinkarbonsavésztereket litium-alumíniumhidriddel történő redukció útján alakítanak át oximetü-piridinekké. A 143.420 sz. magyar szabadalmunkban (GO —341 a. sz. magyar szab. bej,) eljárást ismertettünk és igényeltünk primer alkoholok előállítására úgy, hogy karbonsavakat, ül. észtereiket, halogenidjeiket, vagy anhidridjeiket kalciumborohidriddel reagáltatjuk. Most a 143.420 sz. magyar szabadalmunk (GO—341 a. sz. magyar szab. bej. (1—5.) igénypontjaiban védett eljárás egy változataként azt találtuk, hogy igen jó termeléssel kaphatunk oximetil-csoporttal, ill. oximetil-csoportokkal helyettesített piridin-származékokat piridinmonokarbonsa vészterekből, ül. piridin-polikarbonsavészterekből, ha valamely piridin-monokarbonsavésztert, ül. piridin-polikarbonsavésztert kalciumborehidriddel reagáltatunk. A redukciót • általában a fő-szabadalomban megadott módon végezzük. Alkalmazhatunk kész kalciumborohidridet, de használhatunk a redukcióhoz frissen — a reakcióelegyben cserebomlás által — előállított kalciumborohidridet, amikor úgy járunk el pl., hogy a redukálandó észtert valamely alkáliborohidriddel' pl. nátriumborohidriddel és valamely kalciumsóval, pl. kalciumjodiddal vagy kalciumbromiddal hozzuk össze. A redukciót előnyösen szerves oldószerben hajtjuk végre. Szerves oldószerként célszerűen éter-kötést tartalmazó oldószert, mint amilyen a dietüéter, vagy tetrahidrofurán, használhatunk. De használhatunk oldószerként igen előnyösen alkoholokat is, pl. metilalkoholt, etilalkoholt, vagy propilalkoholt. A reakciót igen tág hőmérsékleti határok között végezhetjük. Cálszerűen—10° és +30° közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ha éter-kötést tartalmazó oldószerben hajtjuk végre a reakciót, akkor sok esetben előnyös 0° fölötti hőmérsékleten dolgozni. Hidroxü-csoportot tartalmazó oldószer alkalmazása esetén előnyösebb 0° körüli, vagy 0° alatti hőmérsékleten dolgozni. Az eljárás szerinti redukcióval rendkívül jó nyeredéket érhetünk el. Sok.esetben 90%-nál is jobb termeléssel kaphatjuk a kívánt oximetüpiridin-származékokat. Az eljárás kiindulási anyagaiként alkalmazhatjuk a piridin-monokarbonsavak alifás alkoholokkal képezett észtereit, pl. az izonikotinsavmetil- és etil-észtert vagy pedig a nikotinsavmetil- és etil-észtert. Az utóbbi vegyületekből kiindulva az igen értékes gyógyászati hatással rendelkező 3-oximetü-piridint kapjuk. Piridinpolikarbonsa vészterekként használhatjuk a 2-metil-3-hidroxi- vagy 3-acüoxi-4,5-piridin-dikarbonsav-dialkil-észtereit, mint amilyenek a dimetil- és dietil-észterek. A redukciónál 2-metil-3-hidroxi-4,5-dihidroximetü-piridint, vitamin Bß-ot kapunk. Példák: 1. 12,1 g nikotinsavetilésztert 100 ml absz. tetrahidrofuránban 13,06 g kristály-tetrahidrofuránt tartalmazó kalciumborohidriddel 0°-on 5 órán át kevertetünk, majd 12 órai állás után a reakcióelegyhez 40 ml vizet adunk. Az elegy pH-ját 5n sósavval pH 5-re állítjuk be és ezután az elegyről a tetrahidrofuránt közönséges nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt vizes oldathoz feleslegben vett 40%-os nátronlúgot