144109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sztreptomicin-kalciumklorid kettőssó előállítására

Megjelent: 1958. augusztus hó 1-én. OKSZA^OS TALÁLMÁNYI ÍIIVATA! ' SZABADALMI LEÍRÁS 144.109. SZÁM 30. h. 1—8. OSZTÁLY — Cl—172. ALAPSZÁM Eljárás sztreptomicin-kalciumklorid kettőssé előállítására A Magyar Állam, mint a feltalálók: Branyiczky János üzemtechnikus (70%) és Szőke Sándor vegyészmérnök (30%) jogutódja A bejelentés napja: 1955. november 12. A sztreptomiicin-kalciumklorid kettőssót az eddig ismert eljárás szerint olymódon készítették, hogy az ioncserélő gyantáról eluált vizes sztreptomicinhidroklorid-oldatot bepárolták, majd vákuumban súlyáUándóságig szárították. A megszárított sztreptomicinsót metanolban oldották és kalciumkloriddal kristályosították. Ennek az eljárásnak az ipari méretű kivitele során az A-sztreptomicin 40—50%-át sikerült kettőssó alakjában kinyerni, a sztreptomicin többi, nem kristályosodó részét visszaadagolták a fermentációba és újra feldolgozták, ami ismét 40— 50%-os veszteséggel járt. Egy másik ismert módszer szerint a sztreptomicinhiidrokloridot acetonnal csapták ki vizes oldatból, majd újra oldva, a kettőssót acetonból kristályosították. A nagy anyagveszteségek és más technológiai nehézségek miatt azonban ez az eljárás sem bizonyult ipari alkalmazásra előnyösnek. Azt találtuk, hogy egyszerűen és jó termelési hányaddal nyerhető ki a sztreptomicin-kalciumklorid kettőssó, ha a sztreptomicin-hidrokloridot tartalmazó vizes eluátumot 50 térfogatszázalék körüli töménységűre pároljuk be, majd szárítás nélkül metanollal elegyítjük és megfelelő mennyiségű kalciumklorid hozzáadása után ebből a vizes metanolos közegből kristályosítjuk ki a kettőssót. Előnyös a bepárolt vizes sztreptomicinihidroklorid-oldatot olyan mennyiségű metanollal elegyíteni, hogy a kapott elegy 20%-ot meg nem haladó, célszerűen 5—10% mennyiségű vizet tartalmazzon, a sztreptomicin töménysége pedig az elegyben 100 000—120 000 NE/ml legyen. A hozzáadandó káleiurnklorid mennyiségét célszerű úgy megszabni, hogy az legfeljebb az elegy egész mennyiségére számítva 20%, de az elegyben jelenlevő sztreptomicin és víz együttes mennyiségénél kevesebb legyen. A leírt eljárással igen gyorsan kristályosodó, jó sztreptomicin tartalmú terméket kapunk. Fontos a megadott víztartalom betartása, mert tapasztalataink szerint a legkedvezőbbnek talált 5—10% víztartalom felett a termelési hányad már csökken, de kedvezőtlenebb eredményeket kapunk ennél kisebb víztartalom esetében is. Jó kristályosodás eléréséhez szükséges a víz jelenléte. Célszerű az eljárást olymódon kivitelezni, hogy a sztreptomicinhidroklorid-tartalmú eluátum bepárlása után a kb. 50% vizet tartalmazó anyagot metanolban felvesszük, a nátriumkloridot szűréssel eltávolítjuk és ezután adjuk hozzá a lehetőleg vízmentes, vegytiszta kalciumkloridot, A találmány szerinti eljárás legfőbb előnye az eddig ismert eljárásokkal szemben az, hogy a szárítási művelet elmaradása folytán kiküszöbölődnek a sztreptomicin bomlása következtében előállt veszteségek és kiküszöbölődik egyben a továbbfeldolgozási folyamat során káros hatást kifejtő bomlástermékek képződése is. További előny az, hogy a kristályosítás során jelenlevő víz oldatban tartja a sztreptomicin kristályosodását gátló szennyezéseket. A találmány szerinti eljárás kivitelét az alábbi példák szemléltetik: 1. Példa A nátriumhidroxiddal semlegesített eluátumot, amely 17,4 kg sztreptomicin-bázisnak megfelelő mennyiségű sztreptomicin-hidroklioridot tartalmaz, 30 C° hőmérsékleten 35 literre bepárolunk, majd a bepárolt oldatot annyi abszolút metanolba csurgatjuk, hogy az össztérfogat 101 liter tegyen. A kapott elegyet leszűrjük, majd 14,5 kg vegytiszta száraz kalciumkloridot oldunk fel benne. Az oldatot 48 óra hosszat krisrtályosodni hagyjuk, majd leszűrjük és a kapott kristályos csapadékot 20% kalciumkloridot tartalmazó metanollal mossuk. 12,6 kg sztreptomicinbázissal egyenértékű kettőssót kapunk. A termék aktivitása 495 E/mg. 2. Példa 21 kg sztreptomicinbázisnak megfelelő sztreptomieinhidrokloridot tartalmazó eluátumot 45 literre bepárolunk, ezt annyi abszolút metanolba öntjük, hogy az; elegy térfogata 200 liter le-