141778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin sók készítésére

Megjelent 1952. évi november hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 141.778. SZÁM. • . -\ 30. h. 1-8 OSZTÁLY. - FO-138. ALAPSZÁM. Eljárás penicillin-sók készítésére. Dr. Földi Zoltán és Földi Tamás vegyészmérnökök és Földi András vegyészmérnök-hallgató, mindhárman Budapesten. Szerves aminokkal képezett penicillin-sók előállítására már több 'eljárás ismeretes. Ezen eljárások célja egyrészt az, hogy e sók a penicillinnek az erjesztéses folyadékból való, vagy ezeknek feldolgozása folyamán nyert nyers vizes oldatokból való elkülönítésére szolgáljanak és a nyert szerves só azután nátrium vagy más anorganikus sóvá alakíttatik át, másrészt pedig az, hogy követlen gyógyászati alkalmazásra alkalmas — szerves aminokkal képezett -- sók létesüljenek. Ily célokra szolgálnak pl. a trietilamin, N-etil-piperidin, prokain, stb. sók. Az első két bázissal képezett só főként a penicillinnek tiszta állapotban való elkülönítésére használatos, míg a prokainnal képezett só közvetlen gyógyászati felhasználást nyer. Az ismeretes eljárásoknál e sók általában vagy közvetlenül a penicillinnek szabad savi alakjából nyeretnek, vagy pedig oly sókból, melyek nyeréséhez a penicillinnek szabad savi alakjába való átalakítása szükséges volt. Tudvalévő, hogy a penicillinnek szabad savi alakja igen bomlékony. Jelen találmány tárgya olyan eljárás, mely a penicillinnek erős harmadrendű aminnal képezett sóját szolgáltatja elsősorban abból a célból, hogy e sók létesítése útján a penicillin tisztátalan oldatokból tiszta állapotban elkülöníttessék, másodsorban abbój a célból, hogy a nyert só közvetlen gyógyászati alkalmazást nyerjen, anélkül, hogy az eljárás folyamán a penicillinnek szabad sav állapotba való átvitele szükséges lenne. Azt találtuk, hogy penicillin-sók igen előnyösen állíthatók elő olyképpen, hogy penicillinnek gyenge szerves bázissal képezett sóját — célszerűen oldóvagy higitószer jelenlétében — erős harmadrendű aminnal hozzuk reakcióba. Penicillinen mindenfajta penicillint értünk, bár találmányunkat ezidőszerint legszívesebben a G-penicillin-féleségnél használjuk, de alkalmazható más penicillin-féleségekre is, általában mindazokra, melyek valamely erős harmadrendű aminnal jól kristályosodó sót képesek létesíteni. Gyenge szerves bázisokon olyan bázisokat értünk, melyeknek erős' ásványi savakkal képezett sói vizes oldatukban pH = 6-nál nagyobb, célszerűen pH = 4—5, savanyúságot mutatnak, mint amilyenek pl. a chinolin, chinaldin, piridin, pikolinek, más alkil piridinek, aniliri N-dialkil-anilinek, stb. Erős harmadrendű aminokon olyanokat értünk, melyeknek erős ásványi savakkal képezett sói lakmuszra gyakorlatilag közömbösek, mint amilyenek pl. N-metil- vagy N-etil-piperidin, trietilamin, p-amino-benzoesavnak dialkilamino-alkoholokkal képezett észterei, stb. Általában előnyösen használhatók ^z N-alkil-piperidinek, pl. az N-etilpiperidin, melyeknek G-penicillinnel képezett sói jól kristályosodnak és így a penicillinnek nyers tisztátalan oldatokból való kinyerésére igen alkalmasak. Ugyancsak előnyösen használható a p-aminobenzoesav valamely dialkilamino-alkohollal képezett észtere, így pl. a p-aminQ-benzoil-dietilamino-etanol, mely a G-penicillinnel ugyancsak jól kristályosodó sót létesít, mely só közvetlen gyógyászati felhasználást is nyerhet. Az eljárás egyik előnyös foganatosítási módjánál gyenge szerves bázisként chinolin vegyületet használunk, pl. magát a chinolint. E chinolin-sót egyáltalán nem szükséges előzetesen tisztán elkülönítenünk, sőt tisztátalan oldatok, melyek penicillin chinolin-sót tartalmaznak, közvetlenül alkalmasak a találmány szerinti eljárásra és erős harmadrendű amin, mint pl. N-etir-piperidin vagy prokain bázis hozzáadására az eljárás termékeit gyakorlatilag tiszta állapotban igen kiváló termelési hányadban szolgáltatják. Más foganatosítási módoknál chinolin-vegyületekkel képzett só helyett N-dialkil-anilinekkel képzett vagy magban helyettesített N-áialkil-anilinekkel képezett sót használhatunk. Hasz- r nálhatunk piridinnel vagy magban helyettesített piridinnel képzett sókat is. A penicillinnek gyenge szerves bázisokkal képzett sói általában rosszul kristályosodnak, vagy egyáltalán kristályosodó hajlandóságot" nem is mutatnak, ezzel szemben azonban számos szerves oldószerben igen jól oldódnak és vizes oldatokból a gyenge szerves bázissal képezett sók szerves oldószerekbe könnyen átvihetők. Ily szerves oldószerként igen előnyösen használhatók áz oxigén-tartalmú — célszerűen vízben rosszul oldódó — szerves'oldószerek, mint pl. észterek, ketonok, éterek. Más típusú oldószerek is, mint pl.