137892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxikumarin-3-karbonsavetilészter előállítására
Megjelent: 1962. december 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 137.892 SZÁM 12. q. 14—31. OSZTÁLY — W—7577. ALAPSZÁM Eljárás 4-oxikumarin-3-karbonsavetil észter előállítására Or. Wander gyógyszer- és tápszergyár r. t. cég, Budapest A bejelentés napja: 1945. május 25. A 4-oxikumarin-3-karbonsavetilíésztert Anschütz (Liebigs Annalen 367. kötet, 174. lap) állította elő először úgy, hogy acetilszalicilsavkloridot éterben szuszpendált nátrium-maionészterrel forralt; az átmenetileg keletkező aicetilszalikoilmalonészterből ecetészter hasad lé és 4-oxikumarin-3-karbonsavetilészter keletkezik. Egy mol acetilszalieilsavkloridhoz elméletileg két mol nátriummaionészterre van szükség, mert a 4-oxikumarin-3-tkar bonsavetilésztert erős sav, a nátriummalonészterből felszabadítja a maionésztert és így annak csak fele vesz részt a reakcióban. Anschütz szerint a termelési hányad jobb, ha egy mol savkloridra három mol •nátriummaionésztert veszünk; a termelés a savkloridra számítva így is csak 67%, matonészter-nátriumra számítva pedig ennek csak 1/3 része, tehát meglehetősen gyenge. Emellett az eljárás igen hosszadalmas és kivitelezése —• kiváltképpen nagyobb mennyiségek feldolgozásánál — sok nehézségbe ütközik. Már magának a nátriummalonészternek éteres szuszpenzió alakjában való előállítása is igen sokáig tart és napok alatt sem megy végbe tökéletesen, mert a nátriummaionészter a nátrium felületét kemény, áthatolhatatlan sókéreggel vonja be és megnehezíti a további reakciót; az egész reafcciókeverék összefüggő, rendkívül kemény, sószerű tömeget képez, melybe keverő utat vág ugyan magának, de azt homogenizálni nem képes. Ugyanez a helyzet a nátriummalonészternek aoetilözalicüsavkloriddal való reakciójánál is, ahol a keletkezett nátriumklorid és a 4-oxikumarinkarbonsavetilészter nátriumsója zár magába átalakulatlan maionészternátriumot is; így a reakció az Anschütz által előírt 16 órai forralás alatt sem megy tökéletesen végbe, ellenben a hosszas forralás folyamán narancsvörös színű melléktermékek keletkeznek, melyektől a késztermék csak körülményes tisztítással szabadítható meg. Azt találtuk, hogy mindezen hátrányok kiküszöbölhetők, ha nátriumimaLonészter helyett a Lund és munkatársai által leírt (Det Kgl. Danske Videnskabemes Selskab Mathematisk-fysiske Meddelelser XII. kötet 9. szám; Chem. Zbl. 1934. I. 294. és Ber. Dtsch. Chem. Ges. 67. kötet 935. lap) etoximagnéziumimalonésztert használjuk a szintéztehez. Az etoximagnéziummalonészter éterben és egyéb nem-poláros szerves oldószerekben jól oldódik és így a reakciókomponensek homogén oldatban hozhatók össze. Egy mol savkloridhoz három mol nátriummaionészter helyett csak egy mol etoximagnéziumrnalonészterre van szükség; a termelés lényegesen jobb (90—95%), a késztermék sokkal tisztább, elkülönítése a reakciókeverékből sokkal egyszerűbb és kényelmesebb, az előállításához szükséges idő jóval rövidebb (kb. 5 nap helyett 6—7 óra), mint nátriummaionészter használata esetén. Lund és munkatársai is reagáltattak savkloridokat etoximagnéziummalonésztérrel, de ők csak egyszerű acilmalonésztereket állítottak elő és kísérleteik alapján egyáltalán nem volt előrelátható, hogy az acetilszalicilsavklorid milyen körülmények között fog reagálni etoximagnéziummalonésztérrel és hogy a reakció ilyen körülmények között milyen végtermékhez fog vezetni. Az eljárás kivitelezése áz alábbi példákból látható. 1. példa: 5 g magnéziumforgácsoi, 32 g maionészter és 24 cm3 absz. alkohol elegyének felével és 0,5 cm3 széntetrakloriddal öntünk le, majd a keveréket melegíteni kezdjük. Hidr jgénf ejlődés közben megindul a reakció és mind hevesebbé válik; ekkor jéghűtéssel mérsékelj ük, majd a maionészter és absz. alkohol elegyének másik felét is apránként hozzáadjuk a reakciókeverékhez. A keletkezett etoximagnéziummalonészter alkoholban roszul oldódik; kiválásának megakadályozása céljából 75 cm3 vízmentes étert adunk a reakciókeverékhez. Kb. 2 óra alatt az egész magnézium feloldódik. A reakció vége felé, amikor a reakció már kezd alábbhagyni, enyhe melegítésre van szükség. A keletkezett odatot lehűtve, keverés közben 5—10°-on 40 . g acetilszalicileavklorid és 5€ cm3 vízmentes éter elegyét csepegtetjük a re-
