137688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új p-aminobenzolszulfonamid-származékok előállítására

Megjelent: 1962. december 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 137.688 SZÁM 12. q. 1-13. OSZTÁLY — C-5750. ALAPSZÁM Eljárás új p-aminobenzolszulfonamid- származékok előállítására CIBA Société Anonyme cég, Basel (Svájc) ) A bejelentés napja: 1943. április 17. Svájci elsőbbsége: 1942. június 27. Ajánlották már víziben nehezen oldódó, kemoterápiás hatékonyságú p^aminobenzolszulfonamidoknak oly módon vízben oldhatóvá való tételét, hogy az aromás aimktocsoportba sóképző csoportokat tartalmazó maradékot vezettek be. Az eddig előállított effajta vegyületeknek aizonban az a hátrányuk, hogy parenterális adagolás esetén lényegesen kevésbé hatékonyak, mint a helyettesítetlen aminők. Feltehető, hogy ezek a vízben oldható származékok a szervezetben nem hasadnak elég gyorsan, úgyhogy az alapjukat képező aminők nem képesek teljes hatásukat kifejteni. Azt találtuk mármost, hogy a p-aminobenzolszulfonamidok új, mind vízben oldható, mind parenterálisan hatékony származékait kaphatjuk, ha p-amino-benzolszufonamidokat, Rj—CO—R2 képletű oxovegyületéket, amikor is a képletben Rí hidrogént vagy szerves maradékot és R2 hidrogént vagy karboxilcsopcrtot, illetőleg valamely származékát jelenti, továbbá a sóképző csoportokat tartalmazó merkaptovegyületeket egymással behatásra hozunk és esetleg a kapott anyagokat vízben oldható sóikká alakítjuk át. A reakciót különféleképpen folytathatjuk le, például úgy. hogy a kiindulási anyagokat összekeverjük és egymással behatásra hozzuk. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy a p-aminobenzolszulfonamidokat először oxovegyületekkel Schiff-féle bázisokká kondenzáljuk és ezeket azután sóképző csoportokat tartalmazó merkaptovegyületekkel hozzuk behatásra. Eljárhatunk továbbá úgy iß, hogy az oxovegyületéket először sóképző csoportokat tartalmazó merkaptovegyületekkel kondenzáljuk ' és azután a p^iminobenzolsziűf onamidokkal behatásra hozzuk. Kiindulási anyagokul tetszőleges,, kemoterápiás hatású p-aiminobanizolszulfonamidokat alkalmazhatunk. Előnyösen a szulfonanridosoportban heterociklusosán helyettesített p-aminobenzolszulfonamidokból, így például p-aminobenzolszulfonamidotiazolokból, -piridinekből, -tiodiazolokból, -pirimidinekbői és -pirazinekből indulunk ki. Külön megnevezzük még a következőket: 2-(p-amino-benzolszulfonainido)-tiazol, 2-(p-aminobenzolszul- . fonamido)-4-metiltiazol, 2-(p-aminoíbenzolszulfona:mido)-4'5-d:ihidro-"tiazol, 2-(p~aminobenzolszulíonamldo)4-oxO'-5~etil-4,5-dihidro-tiazol, 2-(p-aminobenzolszulfonamido)-)piridi'n:, 2-(p-aminobenzolszulfonamido)-5-etil-tiodiazol, 2^(p-aminobenzolszulfonamido)-pirimidin, 2-{p-aminobenzoiiszulfon-a;mido)-4-metilpirimidin, 2-(p-aminobenizolszulfonamido)-4,6-dimetilpirimidin, 6-ifp-acninobenzolszulfonamido)2,4-dimetilpirimidin, 2-(p^aminobenzolszulfonamido)-pirazin. Kiindulás anyagokul alkalmazható egyéb kemoterápiás hatású p-aminoben» zolszufonamMok közül továbbá a p-aminobenzolszulfonamidot, p~(p'-aminobenzolszulfonamido)-benzolszufonamidot, p-(p'-aminobenzolszulfonamido)- # -benzolszufondimetilaimidot nevezzük meg. Oxovegyületekként alifás, aromás, aliciklusos vagy heterociklusos aldehideket és «-ketokarbonsavakat alkalmazunk. Ezek lehetnek helyettesítve is, például karboxi- vagy szulfocsoporttal. Megemlítjük még a formaldehidet, acistaldehidet, akroleint, glioxilsavat, piroszőlősavat. Előnyösen alacsony szénatoniszámú alifás: aldehidekből, különösen formaldehidből indulunk ki. A reakcióban résztvevő merkaptovegyületek az alifás, aromás, aliciklusos vagy heterociklusos sorozathoz tartozhatnak és sóképző csoportokként például karboxi-, szulfo- vagy pedig alifásán kötött aminocsoportot tartalmazhatnak. így például a következőket alkalmazhatjuk: tioglikolsav, «-merkaptopropionsav, merkaptametionsav, merkaptoborostyánkősay, 4-merkaptobenzolszulfonsav, 2--merkaptobenzoesav, /^aminoetilmerkaptán, ß-metila minő etilmer kaptán. Schiff-féle bázisokat p-aminobenzolszulf onsmidokból és oxivegyületekből magában véve ismert módon állítunk elő. A merkaptovegyületeket a p-aiminobenzolszulfanamidokkal és az oxovegyületekkel, valamint'ezek kondenzálási termékeivel célszerűen víz és/vagy szerves oldószerek jelenlétében hozzuk behatásra. Alkalmas reakciáközegek példaképpen az etilalkohol, metilalkohol, dioxán, víz 'jelenlétében vagy távollétében. Ezek