137482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás tercier karbonsavak bázisos észtereinek előállítására
Megjelent: 1962. december 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 137.482 SZÁM. 12. q. 32—34. OSZTÁLY —G—10040. ALAPSZÁM Eljárás alifás tercier karbonsavak bázisos észtereinek előállítására J. R. Geigy A.-G. cég, Basel (Svájc) A bejelentés napja: 1944. július 19. Eddig neurotrop, atropinszerű hatású vegyületekként csak oxisavak bázisosan helyettesített észterei, így pl. a tropasav, mandulasav, atroglicerinsav, benzilsav, o- és m-oxibenzoesav észterei, vagy pedig a benzoesav, a fenilecetsavak megfelelő származékai és azok hidrálási termékei voltak ismeretesek. Fromherz és más szerzők vizsgálatai szerint (Arch. exp. Path. u. Pharm. 173, 124, 1933) alifás karbonsavak bázisos észtereinek nincs említésreméltó görcsoldó hatásuk. Éppígy a szabadalmi irodalomban ismertté vált alifás karbonsavészterek is, mint a 3-dietilamino-2,2-dimetil-l-propanol izovaleriánsav-, ill. a-brómizovaleriánsav-, ill. izopropilallilecetsav-, ill. dietilecetsavesztere, csak igen gyenge neurotrop-atropinszerű hatást mutatnak. Nem sokkal jobban viselkednek a Halperntől (Arch, internst, de Pharmacodyri. 59, 149, 1938) említett észterek sem, mint a dietilaminoetanol etilbutilecetsav-, ill. dibutilecetsavesztere, a dietilamino-(l)-propanol-(3) dibutilecetsavesztere, a dietilamino-(l)-pentanol-(4) ecetsav-, propionsav-, n-vajsav-, dietilecetsav-, etilbutilecetsav-, ill. dibutilecetsavesztere. Azt találtuk mármost, hogy alifás tercier karbonsavak bázisos észtereinek kimondott neurotrop, atropinszerű és ezenfelül jó papaverinszerű hatásuk van. Emellett az atropin többnyire nem kívánatos mellékhatásai a háttérbe szorulnak vagy teljesen hiányoznak. Az észterek előállítására pl. az alifás tercier karbonsavak cserebomlásra képes származékait, vagyis halogenidjeit, észtereit vagy anhidridjait, kondenzálószerek jelenlétében vagy ezek nélkül, a nitrogénben tercier helyettesítésű aminoalkoholokkal hozzuk össze, vagy pedig "az említett savakat ill. sóikat, esetleg savlekötő szerek jelenlétében, a kérdéses aminoalkoholok cserebomlásra képes észtereinek hatása alá helyezzük. Alifás tercier karbonsavakon \ R-CH, R' — C-COOH és -C-COOH típusú vegyületeket értünk, ahol R, R' és R" egyenlő vagy különböző, telített vagy telítetlen alkilmaradékokat jelentenek. Aminoalkoholok reakcióképes észterein különösen halogénhidrogénsavakkal, arilszulfonsavakkal és máseffélékkel képzett észtereket értünk. Lehet azonban alifás tercier karbonsavakat is a megfelelő halogénalkileszterekké átalakítani és ezeket szekunder aminokkal cserebomlásba hozni. A halogénalkileszterek előállítására célszerűen úgy járunk el, hogy alifás tercier karbonsavakat, ill. halogenidjeiket, észtereiket vagy anhidridjeiket, kondenzálószerek jelenlétében vagy ezek nélkül, alkilénhalogénhidrinek hatása alá, vagy pedig e savak sóit alkilénhalogénhidrinek vagy alkiléndihalogenidek hatása alá helyezzük és a kapott vegyületekben esetleg jelenlevő hidroxilgyököket halogénnel helyettesítjük. Az igényelt bázisos észterek színtelen olajok, melyek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik alakjában vízben oldhatók. 1. példa: 9 rész metil-di-n-propilecetsavkloridot kavarás közben 6 rész dietilaminoetanolhoz adunk és a keveréket rövid ideig, kavarás közben 180°-on hevítjük. Előnyös, ha a tiszta, sárgásbarna oldatot még melegen vízzel elegyítjük és a vizes oldatot néhányszor kiéterezzük. Ezután a .bázist tömény ammóniával szabaddá tesszük és éterben felveszszük. Az éteres oldat egyszeri vizes mosása és szárítása után az oldószert elpárologtatjuk. A maradék 11 mm nyomáson 133—136°-on forr. Ha a dietilaminoetanol helyett más bázisos alkoholokat használunk, akkor pl. a következő észtereket kapjuk:
