136232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hasnyálmirigy vércukrot csökkentő hormonja vegyületeinek előállítására
Megjelent 1954. évi augusztus hó 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 136.232. SZÁM. 12 p, 11-17. OSZTÁLY. — Sch—6220. ALAPSZÁM. Eljárás a hasnyálmirigy Tér cukrot csökkentő hormonja vegyületeinek előállítására Schering A. G. cég, Berlin A bejelentés napja: 1942. augusztus 10. Németországi elsőbbsége'a 620 940. M. E. sz. rendelet alapján: 1938. szeptember 21. A vércukrot csökkenltő hasnyálmirigy-hormon késleltetett hatású vegyületeinek előállítása már ismeretes, így például a 456.101 számú brit szabadalmi< leírásiban ismertetett eljárás szerint effajta vegyületekhez úgy juthatunk, hogy a hormont valamely protaminnal vagy bisz-2 -metil-4 -aminok'nolil-6-karbamiddal reakcióba hozzuk (Klin. Wo. 1938, 443. lap). Ezeknek a vegyületeknek azonban az a hátránya, hogy a hormon tőle idegen fehérjéhez, illető'.eg olyan, gyógyszerként bevezetett termékhez van kötve, mely távolról sem közömbös. Azt találtuk már most, hogy ezeket a hátrányokat elkerülhetjük, ha az inzulinhormont egészséges vágóállatok szerveiből: ismert módon előállított, fehérjementes, és az emberi szervezettel szemben 'tökéletesen közömbösen Viselkedő anyaggal a C23H45O7N képletü pszi'kozinnal (Zeitsch. f. physiol Chemie, 153. kötet, 1925, 76. lap) egyesítjük. A pszikozin olyan vegyület, melynek nem csak olyan bázisos csoportja vaíi, mely a semlegességi pont közelében az inz,uiinhormon savanyú' csoportját megkötni képes, hanem- halmozott 'hidroxilcsoportú cukormaradékot is tartalmaz, minek következtében a pszikozin az inzulinnal alkotott vegyületből való lehasítás után a semlegességi pont kőzetében a test nedveiben oldható, továbbá hidrofob csoportot, mégpedig könnyen elviselhető, nagymolekulás, alifás szónhidrogéncsoporto't is tartalmaz, mely a vegyület szükséges, nehezen oldható voltát biztosítja. Eat az egyesítést célszerűen oly módon végezzük, hogy a hormont pszikozinnal, esetleg ammóniává! komplex vegyületeket, alkotó, klórionok jelenlétében könnyen oldódó fémvegyületek, mint például réz-, kobalt-, nikkel-, de előnyösen olyan fémvegyületek jelenlétében, melyek, mint pl. a cink, vegyértéküket nem változtatják, vizes oldatban vagy vizes-szerves oldószerekben, például híg alkoholban reakcióba hozzuk és a kapott, vegyületet, célszerűen pH = 7 értékre való beállítással kicsapjuk, mimellett alkoholos-vizes oldatból való kicsapás esetében a hozadékot vízzel nem keverhető oldószer, például éter hozzáadásával növelhetjük. Az, hogy a kicsapódott termék nem keverék, hanem új vegyület, abból látható, hogy pH =-- 7 értéknél mind vízben, mind 50.—70o/0 -os alkoholban nehezen oldódik, míg összetevői hasonló körülmények között oldhatók. Az új vegyületeket célszerűen szuszpenzióik alakjában pH —-= kb. 7 értéknél alkalmazzuk, mimellett szuszpendáló szerekként vizén kívül szerves folyadékokat, mint dietilint és olajakat, mint ricinusolajat, csukamájolajat, olívaolajat alkalmazhatunk. Az új inzuldnvegyület késleltetett hatású, anélkül azonban, hogy a fentemlített, késleltetett hatású inzulin -vegyületek hátrányaival rendelkezne. Példák: 1. 50 g kristályos inzulinhormont (mg-ként. 20 nemzetközi egység) 19,88 liter n/10'0 sósavban feloldunk. Az oldathoz 60 cm3 trikrezolt és 17 g pszikozinhidrokloridnak 1 literben készült oldatából 160 cm3 -t adunk. Miután jói elkevertük, további erős kavarás közben annyi n/10 kálilúgot csepegtetinik az oldathoz, míg pH = 6,4—7,2 értéket el nem érünk. Ha mindezt sterilen végezzük, akkor a keletkező vizes szuszpenziót közvetlenül gumitetejű sterilizált ampullíákjja tölthetjük, melyek fjzonnali használatíra készek. 2. Az 1. példa szerint dolgozunk, azzal a különbséggel, hogy az oldathoz, mielőtt pH = 7 értékre beállítanók, 1 mg cinket adunk, 0,42 cm3 1/2% " os klórcinkoldat alakjában. 3. 50 mg nem krisltályos inzulinhormont, mely 1000 nemzetközi egységnek felel meg, n/100 sósavoldat 20 cms-ében, mely literenként, 3 cm3 tirikrezolt tartalmaz, feloldunk. Erős kavarás közben 25 mg finoman porított pszikozinbázist viszünk be és a reakciókeveréket a teljes feloldódásig erélyesen kavarjuk. Ezután a reakciókevéréket; az 1. vagy 2. példában ismertetett módon tovább feldolgozhatjuk. 4. 50 mg inzulinhormont 20 cm3 n/100 sósavban, miely 0.3% trikerolt tarttalmaz, »feloldunk és erős kavarás közben annyi n/10 kálilúgot csepegtetünk hozzá, míg pH — 7,1 értéket nem érünk el. Emellett pH = 4,6-nái csapadék mutatkozik, mely pH = 7-nél újra feloldódik. Ehhez az oldathoz erős kavarás köz-
